Khi học xong trung học tại trường Dean Funes, Che theo học ngành y tại Đại học Buenos Aires và chọn bệnh suyễn ông mắc phải làm chuyên ngành nghiên cứu.

Chuyến đi khởi đầu

Ngày 1 tháng 1 năm 1950, Che Guevara bắt đầu cuộc hành trình đầu tiên của mình với dự định kết hợp vui chơi và công việc, bằng chiếc xe đạp Micron có gắn động cơ. Khởi đầu chuyến đi hướng về phía tây, băng qua khu đồng bằng Pampas ở phía bắc. Cuộc hành trình có chiều dài lên tới 4.500 km. Ông đã sống và giúp việc trong khu người mắc bệnh phong Chanar một thời gian và làm việc trong đội xây dựng xa lộ quốc gia, rồi đội thuyền buôn của Argentina.

Tháng 10 năm 1951, ông hội ngộ với một người bạn thân là Alberto Granado tại Córdoba. Che đề nghị hai người cùng thực hiện chuyến đi Bắc Mỹ và Alberto đã đồng ý.

Hành trình xuyên châu Mỹ Latinh

Ngày 29 tháng 12 năm 1951, hai người lên đường, bắt đầu hành trình đến các nước Mỹ Latinh khác bằng chiếc xe mô-tô La Poderosa II 500 phân khối của Alberto. Họ đã qua hầu hết các nước trong vùng. Hai tháng sau ngày khởi hành, họ tới Chile, tại đây chiếc xe máy bị hỏng và họ phải bỏ lại nó giữa chừng. Bằng nhiều cách khác nhau hai người vẫn tiếp tục đi hết Chile, tới Bolivia và Peru.

Tại Peru, hai người đã tới thăm khu người mắc bệnh phong Sanpablo. Sau đó họ lại xuôi theo dòng sông Amazon đến Colombia và Venezuela trên chiếc bè có tên là Mambo Tanga. Tại Venuzuela hai người chia tay nhau, Alberto ở lại, nhận việc chăm sóc bệnh nhân phong còn Che quay trở lại Argentina để hoàn tất chương trình học đại học.

Trong Nhật ký du hành của mình, Che đã cho thấy sự thay đổi trong con người ông là rất lớn. Cuộc hành trình đã hình thành trong ông lòng thương cảm những con người nghèo khổ và tinh thần chống đế quốc mãnh liệt.

Tiếp tục lên đường

Hoàn thành chương trình học không mấy khó khăn, ngày 16 tháng 6 năm 1953 tốt nghiệp bác sĩ, anh lại tiếp tục cuộc hành trình trở lại châu Mỹ Latinh cùng với Carlos Calica Ferre, một người bạn thân từ nhỏ ở Córdoba.

Chuyến đi bắt đầu ngày 7 tháng 7 năm 1953, hai người đi xe lửa tới Bolivia, họ tới thủ đô Lapaz vào ngày 24 cùng tháng. Lúc này tình hình chính trị ở quốc gia này rất căng thẳng. Vài tháng sau, hai người lại đi chu du khắp Peru, Ecuador, rồi Costa Rica, sau đó ở lại Guatemala trong khoảng 9 tháng. Tại đây, Che đã gặp Hilda Gadea, một phụ nữ Peru lưu vong, người sau này đã trở thành vợ. Cô đã giới thiệu hai người với những người Cuba trong phong trào 26 tháng 7, đang sống lưu vong tại đây, trong số đó có Nico Lopez, người mà về sau đã đặt cho anh biệt danh Che.

Sau một thời gian làm việc tại bệnh viện, anh lại lên đường dến México, tại đây, anh đã được giới thiệu với Fidel Castro Ruz (tháng 7 năm 1955) và không lâu sau lần gặp gỡ đó, anh đã tự nguyện tham gia vào nhóm viễn chinh của những người Cuba.